Cuando el renombrado novelista de misterio Harlan Thrombey es encontrado muerto en su mansión, justo después de la celebración familiar de su 85 cumpleaños, el inquisitivo y cortés detective Benoit Blanc es misteriosamente reclutado para investigar el asunto. Se moverá entre una red de pistas falsas y mentiras interesadas para tratar de descubrir la verdad tras la muerte del escritor.

Nacido con el don de ver a los ángeles y demonios que viven en la tierra bajo aspecto humano, John Constantine se quitó la vida para escapar de sus visiones. Resucitado en contra de su voluntad, patrulla la frontera terrenal entre cielo e infierno.

En West Dallas, Texas, Chris Smith, un traficante de drogas de 22 años, llega a la casa de su padre Ansel y su madrastra Sharla después de que su madre, Adele, lo echara de su casa. Para empeorar las cosas, Adele robó su dinero de la cocaína y lo gastó en arreglar su coche, por lo que Chris está desesperado por pagar su deuda con su distribuidor, Digger Soames, así que decide asesinar a su madre para cobrar los $50,000 de seguro de vida de los cuales su hermana de 12 años, Dottie, es la única beneficiaria. Suponiendo que Dottie compartiría el dinero con Chris y su padre, Chris logra convencer al ingenuo Ansel de contratar a Joe Cooper, un detective de la policía que tiene una carrera paralela como sicario, para matar a Adele (la ex esposa de Ansel) y obtener el dinero. Chris y Ansel deciden que después de pagarle a Joe con el dinero del seguro de vida, dividirán el resto entre ellos cuatro, Dottie y la esposa de Ansel, Sharla. Dottie escucha el plan mientras hablan y está de acuerdo en que es una buena idea.

El dectective Harry Goodman desaparece y su hijo Tom, a sus 21 años, investiga lo ocurrido junto a su antiguo compañero Pokémon: el Detective Pikachu. Ambos unirán fuerzas para resolver las pistas de las calles de Tyme City y así encontrarlo.

Tras la desaparición de su madre, la hermana pequeña de Sherlock Holmes huye para convertirse ella también en detective privada.

La nieta del fallecido magnate de negocios greco-británico Aristide Leonides, Sophia Leonides, visita al investigador privado Charles Hayward en su oficina. Sophia quiere que Charles investigue la muerte de Aristide, ya que cree que fue asesinado por un miembro de su extensa e idiosincrásica familia. Sophia señala que la inyección regular de insulina de Aristide había sido mezclada con Physostigmine de sus gotas para los ojos, lo que causó un ataque cardíaco fatal. Sophia cree que esto fue intencional, no accidental. Charles acepta a regañadientes el caso, en parte porque tuvo un breve romance con Sophia en El Cairo. Charles busca el consentimiento del Inspector Jefe Taverner de Scotland Yard para investigar el caso, utilizando su conexión personal con Taverner, quien había servido junto al padre de Charles, un ex comisionado asistente condecorado que fue asesinado.

Extraños sucesos aquejan a un detective de un pequeño pueblo y a su familia mientras investiga la desaparición de un niño joven.

Mientras la familia Lambert lucha por superar la reciente batalla de su hijo con espíritus malignos, el padre Josh debe enfrentar su propio y aterrador pasado de la infancia.

Al salir de la prisión, "Driver", alias James Cullen, corre hasta recuperar su Chevrolet Chevelle de 1970. Conduce hasta una oficina en Bakersfield, California y mata a un hombre. Driver visita al hombre que le dio el coche y la pistola y lo obliga a darle una lista de nombres. Mientras tanto, Driver es perseguido por el detective Cicero y Slade Humphries "Cop", un detective a punto de jubilarse cuya vida está descontrolada debido a una debilitante adicción a la heroína. Cicero obtiene un avance en el caso cuando reconoce a Driver en un video. Más tarde, se contrata a un asesino a sueldo sin nombre, "Killer", para matar a Driver. Killer le promete a su novia Lily que este será su último trabajo.

Tras los últimos asesinatos de Ghostface, los cuatro supervivientes abandonan Woodsboro para dar comienzo a un nuevo capítulo.